恶性肿瘤Trousseau综合征

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恶性肿瘤Trousseau综合征

恶性肿瘤Trousseau综合征,不论血液系统肿瘤还是实体瘤均可致血栓栓塞,甚至致命性的弥漫性血管内凝血(DIC)。

Trousseau综合征往往指的是血栓形成

Trousseau综合征(综述)

年Trousseau首次报道,胃癌患者易形成静脉血栓,之后人们将癌症患者并发游走性的静脉炎称为Trousseau综合征。近几十年,综合治疗使癌症患者生存期延长,但血栓栓塞发病率却较前明显提高,成为癌症患者第二大常见死亡原因。不论血液系统肿瘤还是实体瘤如前列腺癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌及膀胱癌等,在其发病过程中均涉及不同程度的凝血和纤溶机制的异常,临床上从慢性无症状的高凝状态→血栓栓塞→致命性的弥漫性血管内凝血(DIC),且特发性深静脉血栓(DVT)可以是前列腺癌、结直肠癌的首发临床表现。因此,目前将癌症患者在其发病过程中因为凝血和纤溶机制异常而出现的所有临床表现通称为Trousseau综合征,其本质可能是宿主对肿瘤细胞的防御反应表现在凝血和纤溶系统,反应适当可限制肿瘤的扩散,反应过强不仅导致血栓栓塞等并发症,还促进肿瘤细胞增殖和转移及肿瘤组织血管形成。本文就该综合征的原因/诱因、发病机制、临床表现、实验室检查、治疗及预防作如下介绍。

一、原因/诱因

Trousseau综合征的原因/诱因概括起来有以下几方面:(1)一般情况如高龄、长期卧床、手术治疗、继发感染等。(2)高黏综合征,血液系肿瘤最常见。红细胞增多及成串缗钱状聚集数目增多(多达个,正常为20个)、白细胞增加及白细胞淤积、血小板增多、血浆出现异常免疫球蛋白均导致血液流变学异常。(3)抗癌治疗,以急性淋巴母细胞白血病中应用L-门冬酰胺酶和乳腺癌中应用Tamaxifen最常见.化疗可使凝血系统激活、抗凝物蛋白C和蛋白S水平下降、纤溶抑制[组织纤维蛋白溶酶原激活剂(t-PA)降低和纤溶酶原激活物抑制物(PAI)-1升高]及对内皮细胞的直接毒性作用等导致患者易栓倾向。(4)生血细胞克隆刺激因子(粒细胞集落刺激因子和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)的应用,可能通过促进嗜中性白细胞表面表达黏附因子以增强其与血管内皮细胞的黏附,继而激活凝血系统。(5)中央静脉置管,癌症的现代治疗包括输血、肠外营养、某些化疗药物输注均需借助腔静脉插管。

二、发病机制

目前认为肿瘤细胞可以通过释放自身生成的促凝因子,或刺激其他细胞(内皮细胞、单核-巨噬细胞、血小板等)的促凝活性,激活凝血和纤溶系统。值得注意的是,导致肿瘤患者高凝状态的机制在肿瘤细胞的生长、转移及肿瘤组织血管形成等方面也起重要作用。

1.肿瘤细胞本身的促凝活性:包括肿瘤细胞表达或分泌的PCAs、纤溶酶原激活物[尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂(u-PA)、t-PA]和PAIs、不同的炎症细胞因子等。研究发现不同肿瘤相关的PCAs,其中最具特征的是组织因子(TF)和CP。TF为一种的跨膜糖蛋白,与Ⅶ因子形成大分子复合体,激活Ⅸ因子和Ⅹ因子,继而启动凝血瀑布机制。TF主要在分化细胞(单核细胞、内皮细胞、平滑肌细胞等)受到刺激因子作用时表达,肿瘤细胞也表达TF。CP为一种丝氨酸蛋白酶,它无须与Ⅶ因子结合直接激活Ⅹ因子,主要在去分化的肿瘤组织和低分化的胚胎组织内表达。近年关于PCAs的研究多集中在白血病细胞,尤其是急性早幼粒细胞白血病,研究发现急性早幼粒细胞白血病各种亚型细胞均表达CP和TF,不论在体外或体内应用全反式维甲酸均可抑制CP和TF的表达,这种抑制效应与高凝状态改善有关,因此进一步证实PCAs与肿瘤患者的高凝状态相关。

肿瘤细胞表面还表达u-PA、t-PA及PAIs。u-PA几乎在所有肿瘤细胞均有表达,不但可以溶解纤维蛋白血凝块,还可以降解内皮细胞基膜(ECM)的几种成分如蛋白多糖、纤维结合蛋白、层黏蛋白和Ⅳ型胶原,有利于肿瘤细胞直接侵入周围组织。另外,肿瘤细胞表面还表达u-PA的特异性受体u-PAR,u-PA与u-PAR结合有介导信号转导作用,促进肿瘤细胞增殖、游走、粘连和血管形成。t-PA的主要功能是溶解血管内纤维蛋白,其在肿瘤进展中的作用不甚明确。PAIs共有四种,在血浆和内皮细胞主要是PAI-1,可在ECM沉积。ECM中存在玻璃体结合蛋白,它可与PAI-1和u-PAR结合,形成PAI-1-u-PAR-u-PA复合体,促进癌细胞扩散。肿瘤细胞产生多种炎症细胞因子,其中一些可影响血管内皮细胞正常的抗凝特性,如肿瘤坏死因子(TNF)α和白细胞介素(IL)-1β可诱导血管内皮细胞表达TF和PAI-1,后者下调血栓调节蛋白(TM)表达,TM与凝血酶结合水平下降可导致蛋白C系统(主要内源性抗凝防御系统)活性下降。另外,肿瘤细胞还分泌一种血管活性多肽———血管通透性因子(VPF)或血管内皮细胞生长因子(VEGF),可使血管内皮细胞间隙增大,诱导血管内皮细胞表达TF,在肿瘤组织的血管形成方面起重要作用。

2.肿瘤细胞与其他细胞的相互作用:系指肿瘤细胞与血管内皮细胞、血小板、单核-巨噬细胞等之间的作用。肿瘤细胞可间接或直接地与血管内皮细胞发生作用,结果使血管内皮细胞抗栓活性下降易于血栓形成(如前述)。直接作用系指肿瘤细胞通过黏连分子与血管内皮细胞或血管内皮细胞基质结合,例如肿瘤细胞表达1-整合素、β2-整合素、sLex糖等分别与血管内皮细胞表达的配体血管细胞黏附因子(VCAM-1)、细胞间黏附因子(ICAM-1和2)、内皮细胞选择素(E-选择素)等结合。另外,肿瘤细胞分泌的TNFα和IL-1β也可提高血管内皮细胞表达黏连分子,有利于两者结合。肿瘤细胞与血管内皮细胞结合后将促进局部的凝血机制和血栓形成,其机制是分泌细胞因子有利白细胞和血小板聚集。另外,“肿瘤细胞-肿瘤细胞”和“肿瘤细胞-血管内皮细胞”粘连有利于瘤细胞的浸润和转移。同时血管内皮细胞过表达TF,可促进肿瘤组织血管形成。肿瘤细胞或与血小板直接作用,或释放促血小板聚集物(如ADP、组织蛋白酶-B样的丝氨酸蛋白酶)间接作用于血小板,使血小板激活,表现为血小板聚集并释放其内容物如血小板特异性α颗粒蛋白、α-血小板球蛋白、血小板因子-4等,导致血小板聚集,有利血栓形成。用流式细胞仪可以发现癌症患者血小板表达膜抗原CD62和CD63,这也是血小板被激活的表现。另外,血小板微血栓形成可能有助于肿瘤细胞逃避宿主的免疫监视,促进癌症进展。肿瘤细胞及其产物可以作用于单核-巨噬细胞,诱导其表达TF[9]。在炎症因子的刺激下循环中的单核-巨噬细胞可以局限到血管壁。单核-巨噬细胞与血管内皮细胞一样,一般不表达TF,但在不同的刺激因子如脂多糖、补体蛋白、免疫复合物、淋巴因子及其他炎症因子作用下可表达TF。研究还证实,通过收集肿瘤患者外周血单核-巨噬细胞发现,它们高表达TF,这可能是癌症患者高凝状态的原因之一。

三、临床表现

Trousseau综合征的临床表现除游走性静脉炎外,还包括脑血管意外、心肌梗死、周围动脉闭塞、静脉血栓栓塞(VTE)、DVT、肝静脉闭塞性疾病(VOD)、栓塞性血小板减少性紫癜和(或)溶血性尿毒症综合征(TTP/HUS)、多脏器功能不全综合征(MODS)及DIC等。实体瘤以DVT最常见,转移瘤和血液系统肿瘤以DIC常见。下面主要讲述VOD、TTP/HUS和MODS。

1.VOD是一临床综合征,常见于同种异体骨髓移植和接受大剂量化疗的癌症患者,表现为高胆红素血症、疼痛性肝肿大、水潴留等。发病机制可能为细胞毒药物使内皮细胞损伤致肝小静脉血栓性闭塞,继而小叶中央静脉窦扩张和纤维化。预防性抗凝治疗可降低其发病率,提示与凝血系统异常有关。

2.TTP/HUS也是一临床综合征,以胃腺癌最常见,其次是乳腺癌、结肠癌、小细胞肺癌,尤其在使用丝裂霉素C治疗的患者。主要表现为微血管病性溶血性贫血、严重的血小板减少、肾功能衰竭,其次是非心源性肺水肿、呼吸困难、局灶性神经系症状(头痛、昏迷、偏瘫等)等。发病机制可能是成恶性循环,最后在毛细血管、小动脉等形成透明栓子造成脏器功能衰竭。实验室检查:Coombs试验(-),乳酸脱氢酶(LDH)升高,胆红素升高,可见碎裂红细胞等。其与DIC的区别是不出现凝血病表现,即不消耗凝血因子,因而凝血酶原时间(PT)和部分促凝血酶原激酶时间(PTT)值均在正常范围内。治疗主要是血浆置换、免疫抑制、降肺动脉压(血管紧张素转换酶抑制剂类药)。

3.MODS常见于接受造血干细胞移植治疗的癌症患者。主要表现是治疗期间相继出现非感染性肺炎、颅内出血、急性非感染性肝炎等,与重症医学的MODS极其相似,其启动因子可能是感染、瘤细胞坏死、输血、大剂量化疗等。抗凝血酶治疗有效,提示其发病机制涉及凝血系统。

四、实验室检查

癌症患者发生血栓栓塞性疾病涉及凝血系统激活、纤溶系统激活、内皮细胞损伤、单核细胞及血小板激活等,实验室检查可以证实这些系统的激活。例如:凝血激活的血浆标志有TAT、F1+2、FPA、D-Dimer等;纤溶激活的血浆标志有u-PA、FDPs、纤维蛋白β1-42/15-42、D-Dimer;内皮细胞激活的血浆标志有vW因子、血栓调节蛋白、可溶性的E-选择素、t-PA、PAI-1;单核-巨噬细胞激活的标志有TF、因子Ⅶa;流式细胞仪可检测到激活的血小板表面表达特异性膜糖蛋白CD62和CD63;上述指标提示癌症患者凝血和纤溶系统激活但对个体来讲,尚没有发现一种能够预测血栓形成的客观指标。对于那些需要行手术或化疗的患者,寻找一项能预测其血栓栓塞危险度的实验室指标显得尤为重要,据此可以加用预防性的抗凝治疗及适当调整化疗强度。

五、治疗与预防

癌症患者并发VTE很常见,抗凝治疗尤为重要。另外有人发现,抗凝治疗(肝素)明显提高癌症患者的总生存期，因此提出抗凝的同时有抗肿瘤的特性。目前抗凝治疗的主要目的是预防致命性的肺血栓栓塞症(PTE)、血栓栓塞性肺动脉高压等并发症的发生,同时减轻急性栓塞引起的临床症状如疼痛、呼吸困难等。抗凝过程中存在的主要问题是出血和复发性栓塞。首发急性VTE处理方法:(1)无活动性出血或有潜在严重出血倾向者:首剂普通肝素U静注,继以U/24h静点或持续泵入,监测活化部分凝血活酶时间(APTT)在对照的1.5~2,至少连用5d;华法林在使用普通肝素开始后24h内口服,监测PT,使其国际标准化比率(INR在2.0~3?0,至少使用3个月。有研究显示,癌症患者抗凝治疗时间越长,发生复发性栓塞就越少,用药期间同时调整INR接近2.0时,出血的副作用小。低分子量肝素在临床疗效与安全性方面与普通肝素无差异,只是前者无需实验室监测,用药方便,每天1~2次皮下注射。(2)有禁忌证患者可选择腔静脉置Greenfield滤网。另外,癌症患者由于接受化疗、手术治疗可能出现华法林和肝素抵抗,也是置网指征。抗凝过程中复发VTE的处理方法:调整华法林用量INR接近3.0、皮下注射肝素使APTT维持在治疗范围、根据体重调整低分子量肝素用量、腔静脉置网等。另有个例报道,皮下注射重组水蛭素治疗复发VTE获得成功。由于目前尚不能预测癌症患者血栓栓塞事件的发生,常规的预防策略显得尤为重要。需手术治疗的癌症患者手术前后预防性抗栓治疗的有效性和安全性已得到肯定,治疗方案:小剂量普通肝素U术前2h、术后8和12h皮下注射,或低分子量肝素U术前开始持续到术后皮下注射每日1次,结果显示,DVT和PTE的发生明显减少。接受化疗的癌症患者预防性抗栓治疗的有效性和安全性尚未明确,有研究显示,进展期乳腺癌化疗期间应用小剂量华法林使INR在1.3~1.9)是有效的。

61岁男性。

1个月前，患者出现右腿疼痛，超声检查右腿正常，3周后缓解。3周前患者出现头痛、恶心呕吐，很快缓解。3周前超声提示肝区占位。1周前腹痛。本次主要是因为突发右下肢活动困难，失语收入院。

肝活检提示转移癌。

肝肾结肠CT提示栓塞。

答案：胰胆管腺癌，肝转移，血栓性静脉炎，非细菌性血栓性心内膜炎，多发梗塞，Trousseau’ssyndrome

TEE：二尖瓣赘生物，图示VEG代表赘生物。

Figure7.BiopsySpecimenoftheLiver,ShowingMetastaticCarcinoma(HematoxylinandEosin,?).

Thehepaticarchitectureisalmosttotallyeffacedandhasbeenreplacedbyalooselycohesive,malignant-cellpopulationwithfocalarchitecturalfeaturessuggestiveofmicroglandularformation.

Figure8.BiopsySpecimensoftheLiver.Thefindingsareconsistentwiththepresenceofmetastatic,poorlydifferentiatedadenocarcinomaofprobablepancreaticobiliaryorigin.Thetumorcellshavelarge,bizarrenuclei(PanelA;hematoxylinandeosin,?).Mucicarminestainingconfirmsthepresenceoffocalareasofmucinproduction(PanelB;?).

看这一例trousseau综合征

患者,男性,35岁。因“下肢酸痛2个月余,加重伴右前臂疼痛1个月”入院。患者2个多月前无明显诱因自觉左侧小腿肌肉酸痛,疼痛不剧烈,站立时出现,行走困难,骑车或抬高患肢可缓解。左下肢肤色、皮温正常,无凹陷性水肿。(见图1)外院做血管彩超示左下肢深静脉血栓形成,给予溶栓胶囊口服两周(具体不详),患者症状进行性加重,遂自行停药。医院静脉彩超:右股深静脉瓣闭合功能不全。发病10天后病人右小腿也出现酸痛,性质同左侧。查肌酸激酶(ck)正常,肌电图示“轻度肌源性损害,肌炎可能”。腓肠肌活检大致正常。患者疼痛进行性加重,呈持续性,时有阵发性加重。近1个月来患者静息时亦感下肢疼痛剧烈,影响休息,坐卧不安。

四肢疼痛可以由皮肤、肌肉、神经、血管、关节及骨骼等疾病引起,可通过疼痛的部位、性质、持续时间、诱发因素及伴随症状来加以鉴别。神经痛符合神经的分布,往往是自发性的,性质为锐痛、灼痛、针刺痛,有牵拉痛;查体有神经压痛,伴肢体的麻木和(或)无力。关节痛位于关节及其周围,多为自发性钝痛,与活动相关,关节被动活动受限;查体有关节压痛、伴关节红肿、畸形。

患者主诉为肌肉痛,肌肉痛往往位于肌膜,非局限性、自发性,性质为钝痛,运动时加重;有肌肉压痛,可伴肌无力、肌萎缩。辅助检查可见肌酶升高,肌电图显示肌源性损害。肌肉活检对于明确肌肉受损的病因,尤其是遗传性肌病、代谢性疾病等有重要意义。但该患者的临床表现显示,肌肉疼痛与运动的关系不明确,而是与体位明显相关;同时,ck及肌电图、肌活检的结果均无典型肌肉受损的证据。

肌肉疼痛常见的原因包括:痛性痉挛、钩端螺旋体病、肌溶解、肌炎、多发性肌炎、风湿性多肌痛、纤维肌痛综合征、肌营养不良、慢性肌炎、包涵体肌炎、甲亢性肌病等。患者的临床表现不符合以上所述情况。辅助检查见可疑深静脉血栓形成,因此重新评价患者的症状要考虑血管痛。常见引起疼痛的血管病变包括:急性动脉阻塞、动脉粥样硬化导致动脉狭窄、血栓性静脉炎、深静脉血栓、buerger’s病、雷诺现象等;如果是动脉受累,患者会出现患肢间歇性跛行,进而发展为静息痛。动脉急性完全闭塞,会有患肢的剧痛,皮肤发白、皮温低,持续不缓解可导致肢体坏疽。下肢深静脉血栓可有肢体的疼痛,但经常无任何症状。该患者需进一步完善检查,首先行血管彩超,明确诊断动、静脉有无栓塞。

10个月前患者右前臂1条浅静脉发红,触痛明显。红、痛消退后,静脉触之条索状,有结节感。来我院就诊,查抗jo-1(-),抗中性粒细胞胞浆抗体(anca)、抗可溶性核抗原(ena)(-)。血管彩超:左股浅静脉及双侧膎静脉、胫腓静脉干及胫后静脉中上段血栓形成。左小腿内侧浅静脉血栓形成。双下肢动脉未见异常。全身骨γ-显像(-)。给予低分子量肝素注射1天后症状明显缓解。为进一步诊治收住入院。患者自发病以来,无皮疹、光过敏、口腔溃疡和关节痛;饮食正常,病情加重时影响睡眠,体重下降5kg。患者年幼时曾患“心肌炎”,已痊愈。吸烟30支/天×10年,饮啤酒1~8瓶/天×8~9年。家族史:其母亲患“风湿病”,有手足关节变形。姨妈50岁以前患“脑血栓”。入院查体轮椅入室,心肺(-),腹部未见异常。肛诊:见外痔,余(-)。四肢未见曲张静脉。肌力、肌张力正常,四肢近端肌肉无压痛,双小腿压痛明显。右大隐静脉红、皮温高、有压痛。右前臂1条静脉有色素沉着,触之有结节感,呈条索状。双侧足背动脉搏动良好。患者静脉血栓诊断明确,同时有明显的炎症反应:红、热、痛,血栓性静脉炎诊断明确。

血栓性静脉炎分为两类:(1)良性血栓性浅静脉炎常见,可单独一条静脉受累,多由于肢体外伤、静脉曲张、局部化脓性感染、静脉注射高渗葡萄糖溶液或其他刺激性药物等引起。(2)游走性血栓性静脉炎较少见,大多见于壮年男性,其特征是四肢浅静脉部位有皮肤红热的炎症反应,并有散在柔韧小结形成。常伴有中度发热与轻度白细胞增高。病变可以发生于单条静脉,或肢体不同部位的静脉,具有迅速移行的性质,大多仅持续7~8天,病变消退后遗留色素沉着。该病的病因未明(特发性),部分与肿瘤(如胃癌、胰腺癌、肺癌、前列腺癌等)有关,可能与肿瘤引起的变态反应或自身免疫有关。

患者的临床表现为游走性血栓性静脉炎,近期有明显体重下降,入院后,应当行相应的检查,排除肿瘤存在的可能。入院查体所见,进一步排除了肌炎的可能。查体及血管彩超均证实双下肢动脉无受累。实验室检查及辅助检查粪便潜血2次(+)。血常规正常,血红蛋白(hb)g/l。肝肾功能:丙氨酸转氨酶(alt)66~u/l(正常值40u/l),白蛋白(alb)4.0g/dl,余正常。低密度脂蛋白(ldl)胆固醇mg/dl(80~mg/d),总胆固醇(cho)mg/dl(~mg/dl),甘油三酯(tg)mg/dl(40~mg/dl);c反应蛋白(crp)2.87mg/dl(2.5mg/dl)。腹部b超见肝内多个大小不等低回声区,周边可见晕环样回声,最大2.9cm×3.0cm。x线胸部正侧位像正常。腹部ct平扫+增强显示:肝脏多发低密度影,考虑有肝癌的可能并门脉左支栓子形成,不除外多发转移。脾多发栓塞。(见图2)。胸部ct平扫+增强:未见明显异常。血肿瘤标志物:癌胚抗原(cea)75ng/ml(正常值5.0ng/ml);cau/ml(正常值20u/ml);cau/ml(正常值37u/ml);ca242u/ml(正常值17u/ml);capsa正常;afp3.67ng/ml(正常值2.5ng/ml)。胃镜显示:慢性浅表性胃炎,幽门螺杆菌快速尿素酶试验(hp-rut)(+)。胃镜检查后,患者主诉腹胀明显,食欲明显减退,便潜血(+),rbc大量,wbc2~4/hpf。肝穿病理显示:低分化腺癌,不除外转移性。核磁共振胰胆管成像(mrcp):胰腺未见占位。考虑患者一般情况差,难以耐受结肠镜检查,在已经获取肿瘤的病理诊断的情况下,选择作结肠ct,寻找肿瘤的原发灶。ct仿真结肠镜见:乙状结肠部位局部狭窄,可见黏膜隆起,呈菜花样,正常结肠袋形态消失。病变周围淋巴结肿大(见图3)。诊断:乙状结肠癌,肝转移,trousseau综合征。予肝素抗凝治疗后,患者症状明显缓解。

患者腹部b超所见多发低回声灶,周围有晕环样回声,这是肿瘤比较特异的表现;ct证实超声所见,并见到门静脉的栓子,考虑为恶性肿瘤肝转移的可能性大,但还要与原发性肝癌相鉴别。患者血cea的明显升高而afp略增高,支持肝转移癌的诊断。由于考虑到肝转移癌常来源于胃、结肠及胰腺肿瘤,所以在行相应检查后明确了原发灶为结肠癌,而血栓性静脉炎考虑为结肠癌的伴随症状。

年trousseau首先报告,胃癌患者易形成静脉血栓,此后人们将癌症患者并发游走性血栓性静脉炎称为trousseau综合征,最常见于胰腺癌,也可见于胃、肺癌。近年来,癌症患者生存期延长,血栓栓塞发病率明显升高。不论血液系统肿瘤还是实体瘤,在其发病过程中均涉及不同程度的凝血和纤溶机制的异常,因此,目前将癌症患者在其发病过程中因为凝血和纤溶机制异常而出现的所有临床表现统称为trousseau综合征。

trousseau综合征是副肿瘤综合征的一种表现。肿瘤细胞可以通过释放自身生成的促凝因子,或刺激其他细胞(内皮细胞、单核-巨噬细胞、血小板等)的促凝活性,激活凝血和纤溶系统。trousseau综合征的临床表现除游走性静脉炎外,还包括脑血管意外、心肌梗死、周围动脉闭塞、静脉血栓栓塞(vte)、特发性深静脉血栓(dvt)、肝静脉闭塞性疾病(vod)、栓塞性血小板减少性紫癜和(或)溶血尿毒症综合征(ttp/hus)、多脏器功能不全综合征(mods)及弥漫性血管内凝血(dic)等。有学者报告,dvt有时是前列腺癌、结直肠癌的首发临床表现。

该患者以下肢疼痛为首发症状,病变部位、性质,对于症状的诊断及鉴别诊断是很重要的,通过问诊、查体及相关的辅助检查,排除了肌肉受累,诊为游走性血栓栓塞性静脉炎。由于该病可以是肿瘤的伴随症状,需行肿瘤筛查,不要轻易诊断为特发性血栓性静脉炎。

另一例：

患者,男,36岁,因“发热1个月余,腹痛7天,意识障碍2天”入院。

患者1个月前受凉后出现发热,体温最高39℃,伴畏寒、寒战,经“抗炎”治疗3天后体温降至37.5℃,但全身酸痛加重,左下胸及后腰部为著,外院胸部CT提示左肺下叶小斑片影,诊为“左下肺炎”,予头孢类抗生素治疗,症状无好转。7天前出现全腹持续性胀痛,左上腹明显,严重时需注射强痛定或吗啡才能缓解,腹部CT见脾及双肾边缘低密度影,不除外脾肾毛细血管梗塞。2天前再度出现高热,体温达40℃,伴头痛,不剧烈,有意识障碍。患者起病以来消瘦、乏力、纳差明显,常有恶心、呕吐(胃内容物),尿量正常。

入院查体体温38℃,脉搏次/分,呼吸20次/分,血压/95mmHg,呈嗜睡状态,言语不清,查体欠合作。皮肤、巩膜无黄染,未见淤斑,浅表淋巴结不大。双侧瞳孔等大、等圆,对光反射灵敏。颈软,左下肺呼吸音低,未闻及干湿啰音;心界不大,律齐,心尖部2/6级收缩期吹风样杂音,不传导。腹平,腹肌较紧张,全腹按压有痛苦反应,反跳痛可疑,肝脾肋下未及,肠鸣音弱。直肠指诊(-)。双侧桡动脉、足背动脉搏动良好,双下肢无水肿。双膝反射对称,巴氏征阴性。

实验室检查血常规WBC14.3×/L,中性粒细胞(N)80.2%,RBC4.48×/L,血红蛋白(HB)g/L,血小板(PLT)64×/L。尿常规:蛋白(Pro)1g/L,RBC大量/μl,白细胞(LEU)70/μl。血气分析(未吸氧):pH7.50,氧分压(PO2)59mmHg,二氧化碳分压(PCO2)30mmHg,血氧饱和度(SaO2)93%,碳酸氢根浓度(HCO3-)23.4mmol/L。肝肾功能:丙氨酸氨基转移酶(ALT)58U/L,肌酐(Cr)2.0mg/dl,血尿素氮(BUN)16mg/dl。凝血功能:凝血酶原时间(PT)17.4s(正常值10.8~13.3s),活化部分凝血活酶时间(APTT)47.1s(20.9~34.6s),国际标准化比值(INR)1.5(0.88~1.12),纤维蛋白原(FbgC).9mg/dl(~mg/dl),凝血酶时间(TT)26.6s(14~21s)。X线胸片:左侧胸腔积液,心影增大。腹部B超:胆汁淤积。

完整的病例分析

患者为青年男性,急性病程,病变累及脑、肺、肾等重要器官,腹部CT提示脾、肾毛细血管有梗塞,结合血小板减少及凝血功能异常,考虑为多脏器的栓塞。目前急需明确以下几个问题:(1)患者腹痛、停止排气排便1天,是否有肠系膜动静脉等大血管的栓塞?(2)患者有低氧血症,胸部CT异常是否合并肺栓塞?(3)患者高热、血象升高,是否存在严重感染?尤其是革兰阴性菌感染易并发败血症甚至感染性休克。(4)患者的精神神经系统症状和心脏问题如何解释?这些问题摆在临床医师面前,患者的病情随时可能进一步恶化,及时明确诊断极其重要。

结合患者有发热、神经精神系统症状、肾功能损害及血小板减少“四联征”,要考虑血栓性血小板减少性紫癜(TTP)及暴发型抗磷脂综合征。TTP较少见,发病高峰年龄30~40岁,病因复杂,多继发于感染、肿瘤、狼疮、妊娠、药物反应、异基因骨髓移植后等情况下。TTP的五联征包括发热,微血管病性溶血,神经精神系统症状、肾功能损害及血小板减少。目前患者仅缺微血管病性溶血性贫血的依据,故不能除外TTP。该病未经治疗的死亡率高达90%,早期血浆置换治疗的生存率达80%,如果确诊,应尽早进行血浆置换。那么患者是否存在微血管病性溶血性贫血呢?比较快速的方法是先查血涂片,如果能见到大量红细胞碎片,则有利于TTP的诊断。

复查血常规:网织红细胞(RET)2.4%(正常值0.5%~2.0%),WBC16.98×/L,N84.3%,PLT70×/L。多次血涂片RBC形态正常,各系比例正常,未见异常细胞。肝肾功能:ALT71U/L,天门冬氨酸氨基转移酶(AST)68U/L,总胆红素(TBil)0.81mg/dl,乳酸脱氢酶(LDH)U/L(97~U/L),Cr1.9mg/dl,余正常。

患者血色素不低,网织红细胞比例基本正常,多次血涂片RBC形态正常,胆红素不高,没有微血管病溶血性贫血的依据。而TTP五联征中最重要的就是微血管病性溶血性贫血,如血涂片未找到破碎RBC,则不支持TTP的诊断。

另外要想到的疾病是暴发型抗磷脂综合征(CAPS),患者男性,起病急骤,表现为可疑动静脉血栓、血小板减少、肾功能损害、神经精神系统症状并发热,各种临床表现符合CAPS,应立即查自身抗体,包括抗磷脂抗体(ACL)、狼疮抗凝物(LA)。CAPS可致急速广泛多脏器动静脉血栓等致死性改变,此时,抗感染、抗凝治疗刻不容缓。

给予病人左氧氟沙星(利复星)0.2gQ12h及甲硝唑0.5gQ12h抗感染治疗,病人体温38℃,血淀粉酶、脂肪酶正常。做DIC全套检验:鱼精蛋白副凝试验(3P)阳性,纤维蛋白原降解产物(FDP)40μg/ml,优球蛋白溶解时间(ELT)90min,PT18s,APTT36.5s,FbgCmg/dl,D-二聚体(D-Dimer)3.15mg/L(正常值0.2mg/L)。血气分析(吸氧3L/min):pH7.45,PCO.2mmHg,PO.4mmHg,SaO.2%,HCO3-23.8mmol/L。血管彩超显示:(1)腹部胀气明显,肠系膜动静脉无法观察;(2)脾上极血流信号减少,脾梗塞可能性大;(3)右肾动静脉无异常;(4)肝动脉、左肾动脉显示欠满意。通气/血流(V/Q)显像正常。

入院第2天予病人肝素钠80U/kg静脉推注后,18U/kg/h持续泵入,第3天改为那屈肝素(速碧林)0.4ml皮下注射Q12h,同时补液,间断输入血浆。

患者存在出凝血系统的异常,表现为多发性微小血管栓塞,早期出现肾、肺、脑等脏器功能不全。患者吸氧后PO.4mmHg,V/Q显像通气与血流匹配,不支持肺栓塞;腹部表现不能除外肠系膜血栓引起的腹痛。至此,脾梗塞及肾毛细血管梗塞基本成立,因无大血管栓塞征象,暂无手术指征。由于患者随时可能会出现新的重要器官梗塞,在加强抗凝治疗的同时,应进一步明确病因诊断。

全身多脏器栓塞病因繁多复杂,可见于如下疾病:(1)感染性疾病患者发热,多发栓塞,心尖部杂音,首先考虑感染性心内膜炎,多次血培养及超声心动图(UCG)对诊断很有价值。败血症、病毒感染(如流行性出血热及立克次体感染)也可造成多脏器栓塞。(2)肿瘤患者病情进展迅速,一般状况极差,呈消耗性体质,应高度怀疑恶性肿瘤Trousseau综合征,不论血液系统肿瘤还是实体瘤均可致血栓栓塞,甚至致命性的弥漫性血管内凝血(DIC)。(3)风湿免疫病患者有多系统损害,系统性红斑狼疮(SLE)和(或)抗磷脂综合征可表现为多发血栓、血小板减低、发热、肾功能损害及精神神经系统症状,筛查相关抗体有助于诊断。(4)血液系统疾病除TTP外,阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)、骨髓增殖性疾病(如真红先天性易栓症)等可引起多脏器栓塞,其他如糖尿病、药物等原因根据患者病史暂不考虑。

患者心肌酶谱、甲状腺功能检查正常。免疫方面:抗核抗体(ANA)S1:(+),抗双链DNA抗体(dsDNA)、抗可提取性核抗原(ENA)抗体、LA、ACL、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)均阴性。C反应蛋白8.96mg/dl。总补体活性(CH50)68.7U/ml,补体C3、C4正常。血沉、免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)正常。复查DIC全套:3P(-),D-Dimer5.57mg/L,FDP40μg/ml,FbgCmg/dl。易栓全套:蛋白C活性62%(正常值66%~%),蛋白S活性%(55%~%),抗凝血酶Ⅲ活性76%(80%~%)。糖水试验、酸化血清溶血(Ham’s)试验和直接抗人球蛋白(Coomb’s)试验均(-)。同型半胱氨酸18.7μmol/L(正常值5~15μmol/L)。骨髓像符合骨髓增殖性疾病。

从相关抗体筛选看,LA、ACL均阴性,诊断抗磷脂综合征证据不足,ANA低滴度阳性可存在于感染、肿瘤等其他疾病及正常人,从患者年龄、性别、及其他抗体包括ANCA等均阴性上看,免疫病诊断亦无依据。患者易栓全套检查显示,蛋白C活性减低,抗凝血酶Ⅲ活性下降;结合患者既往体健,青年时期起病,不除外先天性易栓倾向。血栓形成、血小板消耗可继发骨髓反应性增生,炎症、肿瘤等也可引起骨髓反应性增生。

感染方面:抗HIV、抗HCV、梅毒螺旋体抗体均(-),乙肝五项:核心抗体HBcAb(+)。4次血培养需氧及厌氧菌均(-)。糖蛋白CA系列、甲胎蛋白(AFP)、前列腺特异抗原(PSA)均(-)。肺癌筛查:TPA22.54ng/ml(正常值0.1ng/ml),NSE13.6ng/ml(13ng/ml),cyfra.1ng/ml(3.5ng/ml)均增高。甲状腺及前列腺B超(-)。CT:双肾、脾内多发楔形低密度影,梗塞不除外,脾大;双侧胸腔积液、心包积液、左下肺实变影。UCG:主动脉根部轻度增宽;左室增大,二尖瓣前叶左房面见一大小为1.7cm×3.4cm赘生物;中度二尖瓣返流;轻度肺动脉高压;少量心包积液。

患者病情出现新的变化,有持续性头晕伴视物旋转,一过性双侧听力下降,四肢麻木,乏力。查体:反应迟钝,言语欠清,右侧闭目力弱,上视时右侧额纹和右侧鼻唇沟变浅,颏胸距3指,右侧腱反射左侧,右侧chaddack征(+)。复查头颅CT可疑左侧颞枕叶、右侧枕叶片状低密度影,脑干显示欠清。

超声心动图显示二尖瓣前叶如此大的赘生物合并瓣膜中度关闭不全,结合患者发热,多发栓塞,又出现新的可疑脑梗塞症状,查体有心脏杂音,感染性心内膜炎的诊断跃然纸上。但是存在以下疑点:(1)按照Duke诊断标准,患者仅具备一条主要标准(UCG发现赘生物),2条次要标准(发热、动脉栓塞),尚不满足诊断条件,更何况既往有无基础心脏病无法明确,多次血培养阴性。(2)病原菌是什么?通常感染性心内膜炎的血培养阳性率90%,但患者血培养阴性,可能和已用抗生素有关,也可能为真菌或者其他少见病原菌感染。(3)患者无明确心瓣膜病史,巨大赘生物如果是真菌等机会菌感染,是否存在获得性免疫缺陷?HIV初筛结果阴性是否可靠?(4)胸部CT示左下肺叶小斑片影,肺癌筛查指标均升高,是否存在肺部原发肿瘤?(5)左房黏液瘤也可有多脏器栓塞表现,需鉴别。但黏液瘤多在心房内,二尖瓣心房面还是以感染性赘生物为多。看来,目前诊断感染性心内膜炎尚存在疑问,尤其是肿瘤不能除外。另外,对于二尖瓣超过1cm的巨大赘生物,抗生素疗效有限,赘生物有继续脱落的可能,且常见细菌引起的心内膜赘生物通常不大,该患者极有可能是非常见菌感染,抗生素的选择有困难,应尽早联系外科行换瓣手术。

给予患者抗生素及抗凝治疗,动员家属进行二尖瓣置换术,其家属因家庭经济困难拒绝手术治疗。骨髓活检病理:少许骨髓组织可见转移癌,造血组织与脂肪组织比例大致正常,粒红比例大致正常,巨核细胞易见。特染:网织纤维(++),免疫组化AE1/AE3(+)。家属放弃治疗自动出院。

病人骨髓活检的结果出乎意料之外!前面我们分析该患者诊断为感染性心内膜炎,有许多不典型的地方,需进一步追查,而骨髓活检结果证实最终诊断为转移癌。恶性肿瘤常可引起血栓栓塞,即Trousseau综合征,不论血液系统肿瘤还是实体瘤,在其发病过程中均涉及不同程度的凝血和纤溶机制的异常,其可能原因是肿瘤导致凝血因子的活性增高、异常蛋白血症、促凝物质释放和抗凝血酶Ⅲ、蛋白C水平下降。治疗方面应以抗凝为主。肿瘤可以解释多发脏器梗塞,瓣膜赘生物可能是高凝引起的栓子或合并感染。由于家属放弃治疗,无从作出最终的判断,给我们留下遗憾。

回顾该疾病诊治过程,我们的一点体会是,对于本例患者,虽存在发热、神经精神系统症状、肾功能损害及血小板减少四大特征,并发现心瓣膜赘生物,但我们的诊断并没有停留在感染性心内膜炎上,而是对引起血栓的先天性及后天性疾病有一个全面的认识及系统地掌握临床资料,拨开层层迷雾,使疾病在短短7天内得到了正确的诊断。再次说明疾病的诊断不是单单依靠辅助检查,全面而正确的临床思维是诊断的基础,至关重要。

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