病例分享丨张弘教授复发性流产诊治背后的思

1.诊断为抗磷脂综合症患者，如何合理用药呢？2.经历6次胎停的复发性流产，怀疑染色体平衡易位和罗氏易位怎么办？3.孕18周与孕22周自然流产，大孕周流产如何预防？4.8次胚停的原因是什么？子宫动脉血流升高是复发性流产的诱因之一；

中国妇产科网特邀医院妇产科张弘教授通过病例解析针对复发性流产的诊治进行了详细的解读和分析。

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病例一

肝素是神药？

不，请听张弘教授讲解如何合理使用肝素。抗磷脂综合征患者，需要孕激素保胎么？

对，保胎要用孕激素。

罗女士，年出生，年2月14日初次门诊。病史：-年间先后四次流产。病因筛查：抗磷脂抗体-IgG和-IgM升高，血小板聚集升高，C3降低，抗“O”升高，糖耐量受损。诊断：复发性流产、抗磷脂综合征、补体降低待查，以及抗“O”抗体升高待查。妊娠后治疗：1.地屈孕酮10mgBid至12周2.二甲双胍0.5Bid至20周3.低分子肝素(速碧林)uihQd28周4.拜阿司匹林mgpo.Qd至28周妊娠监测与结局：(孕39+1W)剖宫产一女活婴，重g，Apgar分9-10分，目前婴儿生长发育良好。

讨论：地屈孕酮何时停药？低分子肝素何时停药？

APS的诊断

临床指标1.血管栓塞任何组织或器官的动、静脉和小血管发生血栓≧1次。2.异常妊娠：≧1次发生于妊娠10周或10周以上无法解释的形态学正常的胎儿死亡。≧1次发生于妊娠34周之前因严重的先兆子痫，子痫或者明确的胎盘功能不全所致的形态学正常的新生儿早产。≧3次发生于妊娠10周之前的无法解释的自发性流产，必须排除母体解剖或激素异常以及双亲染色体异常、胚胎染色体异常。

实验室指标1.狼疮抗凝物至少2次阳性，间隔至少12周。2.中/高滴度1gG/gM型ACL至少检测2次，间隔至少12周。3.lgG/IgM型抗β2GP1抗体至少检测2次，间隔至少12周。诊断标准：至少一项实验室指标加一项临床指标可诊断为抗磷脂综合征。妊娠患者低分子量肝素应用指南ACCP建议符合抗磺脂抗体(APLA)综合征实验室诊断标准，并有三次或更多的妊娠丢失史来的临床APLA患者，建议产前预防量或中等剂量的普通肝素或预防量低分子肝素联合小剂量阿司匹林(75-mg/d)治疗(1B级)。低分子肝素自然流产中国专家共识中建议对于合并APL阳性(包括APS)的流产或RSA患者，给药方案为：(1)APL阳性患者①对单纯APL阳性而非典型的APS患者，既往无自然流产史或仅有1次孕10周的自然流产者，可单独使用低剂量阿司匹林(lowdoseaspirin,LDA)(50-75mg/d)治疗，不建议使用LMWH；②对合并典型APS的RSA或既往有孕10周自然流产、胎死宫内、有子痫前期(pre-eclampsiacclampsia,PE)、FGR等胎盘功能不全病史者，应联合使用LDA和LMWH。建议给予预防剂量LMWH，从确诊妊娠开始，持续整个孕期(分娩前24-48h停药)，分娩后12-24h继续给药至少至产后2周，期间可根据D-二聚体水平调节LMWH用量。目前，低分子量肝素是孕妇抗凝治疗的首选，其原因有：不透过胎盘，不分泌于乳汁，孕期、哺乳期安全；主要经肾排出；通过抑制凝血酶IIa及凝血因子Xa(FXa)发挥抗凝作用；半衰期长(2.8-4.1h)，生物利用度高(达98%)；量效关系明确，可根据体重给药，对APTT、血小板功能和脂质代谢影响不明显，无需常规监测抗凝活性。对于目前越来越重视的LMWH非抗凝保胎作用，可起到免疫调节作用，例如：抑制自然杀伤细胞、抑制粒细胞游走和渗出、抑制补体的激活、调节母胎界面的细胞因子网络向TH2型优势转化。

血栓前状态的诊断流程

血栓前状态是指血液中的有形及无形成分发生某些病理变化，使得血液呈高凝状态，从而易于形成血栓一种病理状态。PTS根据发病原因可分为获得性和遗传性，最常见的病因是由抗磷脂抗体引起的抗磷脂综合征。

导致非APS血栓前状态的原因有继发性、原发性，以及后天获得性的，目前，国内中华医学会妇产科学分会产科学组提出的复发性流产诊治的专家共识推荐，常用于检测血栓前状态的指标包括凝血相关检查（凝血酶时间(TT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、纤维蛋白原及D-二聚体）、相关自身抗体[抗心磷脂抗体(ACA)、抗β2:糖蛋白1(β2GP1)抗体及狼疮抗凝物(LA)）及同型半胱氨酸(Hcy)。此外，有条件的医疗机构还可以进行蛋白C、蛋白S、XⅡ因子、抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)等血检前状态标志物的检测。对于临床诊断非抗磷脂综合征引起的PTS，综合国内目前情况，如若患者存在抗磷脂综合征、有血栓史(肺栓塞、深静脉血栓等)、自身免疫病伴血栓前状态筛查指标异常、复发性流产伴血栓前状态筛查指标异常、重度子痫前期史或此次早发重度子痫前期、胎儿宫内生长受限，以及不明原因死胎这七种情况，均符合低分子肝素治疗的指征。

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病例二

经历6次胎停的复发性流产，怀疑染色体平衡易位和罗氏易位怎么办？

王女士，出生，年8月2日初次门诊。病史：6次胚胎停育，2次胚胎停育后做过全面筛查，未发现明确病因。曾行丈夫淋巴细胞主动免疫治疗/环孢素治疗/丙种球蛋白治疗，治疗后仍然发生稽留流产。胚染检查：第五次胎停检查，显示16p端粒处重复，1p端粒处缺失。微阵列检查：第六次胎停，提示1号染色体短臂末端存在约13.2Mb的片段缺失。夫妇双方染色体检验：46XXt（1：16）（p36.21：p13.2）诊断：约2.5%是染色体平衡易位，1.2%是罗伯逊易位，0.6%是女性性染色体嵌合。其余的父母染色体异常包括染色体倒位和其他零星的异常。流产夫妇遗传因素：1.至少一方存在染色体结构异常，包括染色体易位、嵌合体、缺失或倒位等，其中以染色体平衡易位和罗氏易位最为常见。2.染色体平衡易位者的表型正常，其妊娠后流产的发生风险明显增加，其生殖细胞经减数分裂后可产生18种配子，受精后有1/18是正常核型，1/18为平衡易位携带，其余均为不平衡易位。3.同源染色体罗氏易位者理论上不能产生正常配子，而非同源染色体罗氏易位者的生殖细胞经减数分裂后可产生6种配子，受精后有1/6是正常核型，1/6为平衡易位携带。再次妊娠策略：建议PGD。这位患者是经济原因，仍然选择自然妊娠。因平衡易位中有1/4~1/6可能正常或平衡易位携带（临床实际中比例还要高一些），按照正常治疗与随访流程，常规给予孕激素维持妊娠。

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病例三

孕18周与22周自然流产，大孕周流产如何预防？无论宫颈长短，有晚期流产史，给予孕激素治疗。同时，存在宫颈机能不全，需行宫颈环扎术。

病史：29岁，孕18周同房后破水，自然流产一次；孕22周自然流产一次。诊断：宫颈机能不全。表现为无痛性宫口扩张、胎儿排出，胎儿发育正常且存活。排除感染、创伤、多胎妊娠等因素。处理及妊娠结局：口服地屈孕酮，25W宫颈环扎术。术后抑制宫缩、抗感染3天，出院。35W+4D自然破膜，拆线，10小时后自然分娩一男婴，体重克。宫颈机能不全的治疗方法：1.孕酮治疗(1)对有晚期流产或早产史的无早产症状者，不论宫颈长短，均可推荐使用地屈孕酮。(2)对有前次早产史，此次孕24周前宫颈缩短，CL25mm，可予孕酮治疗，至妊娠34周:能减少孕33周前早产及围产儿病死率(I级)。2.手术治疗：宫颈环扎术(1)宫颈机能不全，既往有宫颈机能不全妊娠丢失病史，此次妊娠12-14周行宫颈环扎术对预防早产有效。(2)对有前次早产或晚期流产史、此次为单胎妊娠，妊娠24周前CL25无禁忌证，推荐使用宫颈环扎术。

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病例四

是什么让她8次胚停？子宫动脉血流升高是复发性流产的诱因之一。孕激素降低子宫动脉阻力。

蒋女士，年出生。主诉：8次胚胎停育，3次胚染无异常。筛查异常项目：空腹胰岛素升高，子宫动脉阻力增高。复发性流产和子宫动脉血流：

1.复发性流产病人的子宫动脉RI值显著高于对照组。2.异常子宫灌注是妊娠失败和复发性流产的一个诱发因素。3.子宫动脉阻力成为复发性流产发生的独立危险因素。备孕建议：1.健康的生活方式2.备孕前宫腔镜，发现慢性子宫内膜炎，抗生素治疗3.二甲双胍治疗方案：地屈孕酮、爱乐维、低分子肝素、二甲双胍。八周后出现胎心，成功妊娠。

专家简介

张弘，主任医师，博士生导师。医院妇产科副主任，生殖中心主任。学术任职：中国妇幼保健协会生育保健专业委员会委员、中国免疫学会生殖免疫分会委员会委员、中国妇幼保健协会辅助技术监测与评估专业委员会委员、江苏省医学会生殖医学专业委员会委员、江苏省医学会妇产科学分会内分泌学组委员、中国医师协会遗传医师分会儿童遗传病学组副主任委员、江苏省妇幼保健协会人类辅助生殖技术分会委员、江苏省中西医结合学会生殖医学专业委员会委员、苏州市医学会妇产科专业委员会委员。主要从事复发性流产、不孕症与辅助生殖、宫颈机能不全、子宫内膜异位症、生殖道发育异常以及妇科内分泌疾病的诊治，擅长生殖外科手术。曾在法国巴黎CHIC医学中心学习宫腹腔镜手术及生殖道畸形的治疗。江苏省妇幼健康重点人才。主持国家自然科学基金、省市级科研项目10余项，在国内外期刊发表学术论文40余篇，主编与参编《自然流产》、《生殖疾病诊断学》、《实用妇产科学》（第二版）、全国普通高等医学院校五年制临床医学专业“十三五”规划教材《妇产科学》等专著。

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